张振峰医生的科普号

【免费临床】新型现货通用型γδT细胞免疫治疗招募晚期实体瘤患者！临床推荐本临床为针对HLA-A02:01且NY-ESO-1表达阳性的体外重定向、现货通用型异体γδT细胞抗癌免疫疗法；晚期恶性实体瘤患者、无标准治疗方案，或经标准方案治疗失败或复发，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案患者可参加；经常规治疗进展或复发或存在远处转移患者可参加；既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者不可参加；治疗后稳定4周以上的脑转移患者可参加；肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、肺癌、肉瘤、乳腺癌、胰腺癌、间皮瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌等各种实体瘤患者可参加。研究中心广州医科大学附属第二医院番禺院区试验名称评估DCT931细胞免疫治疗NY-ESO-1表达阳性晚期实体肿瘤受试者的安全性及耐受性的I期临床试验试验药物肿瘤免疫治疗是通过激活体内天然存在的抗肿瘤免疫反应，恢复或增强机体正常的抗肿瘤免疫功能，从而控制及清除肿瘤的治疗方法，目前常见的包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗与T细胞治疗等。T细胞根据其抗原受体不同可分为αβT细胞和γδT细胞。其中CD8+αβT细胞是主要的细胞毒淋巴细胞（CTL），是制备自体CAR-T和自体TCR-T的主要细胞，并在临床中表现出良好的效果。然而，自体T细胞过继免疫治疗面临使用局限，受试者需要等待细胞制备、制备有可能失败、个体免疫状态对产品生产和质量的影响、个体化制备极其昂贵、αβT细胞在异体细胞治疗的过程中面临移植物抗宿主病（GVHD）的副作用等诸多不利因素，临床急需“现货通用型T细胞”治疗解决方案，而异体T细胞治疗将成为主要的解决办法。γδT细胞是一种既具有天然免疫学特性，又具有适应性免疫应答的淋巴细胞；是T细胞的一个亚型，是一种TCR由链和链组成的T细胞，其占T细胞总数的5%左右。γδT细胞可以直接杀死靶细胞而无需树突状细胞（DC）的参与，而且能发挥DC的功能，在抗肿瘤和抗感染免疫中发挥双重功能。γδT细胞能够快速应对恶性转化和致病性应激；在肿瘤微环境中能快速产生IFN-γ，并能利用多种表面受体和细胞因子，如NKG2D、TRAIL、FASL、TNF-α、IFN-γ、GranzymeB和穿孔素等，产生对癌症细胞的细胞毒性。本研究使用的异体γδT细胞正是运用了γδT细胞这一出色的安全有效的特性并结合了独有的高亲和性TCR体外重定向技术制备而成。本研究使用的T细胞药物为针对NY-ESO-1癌胚抗原的体外重定向异体γδT细胞液（研发代码：DCT931）。该试验药品由瑅安生物医药（杭州）有限公司开发，经过蛋白质谱和结构预测计算等方法发现肿瘤多肽抗原表位，通过流式细胞仪分选T细胞并克隆TCR，用生物合成的HLA抗原多肽四聚体（pHLA）鉴定T细胞的TCR蛋白；进行快速体外筛选验证后，利用定向分子进化和噬菌体展示技术获取生物物理特性优化了的TCR。在细胞生物学层面确认抗原特异的高亲和力TCR的优化免疫特性。当用这种高亲和力TCR重定向T细胞时，就可以在一定程度上拮抗肿瘤免疫逃逸，并杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有损伤。研究药物：DCT931细胞注射液，即NY-ESO-1特异性高亲和性T细胞受体重定向的γδT细胞注射液（I期）登记号：登记中。试验类型：开放、单臂、单中心的I期临床试验适应症：标准治疗后耐药复发的晚期实体瘤（NY-ESO-1表达阳性的肝癌、结肠癌、食道癌、胃癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤等所有实体肿瘤）资助方：瑅安生物医药（杭州）有限公司用药周期DCT931细胞注射液由瑅安生物医药（杭州）有限公司免费提供；入组患者在广州医科大学附属第二医院番禺院区住院治疗，每4天细胞回输1次，连用6次后评估安全性与初步疗效，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或受试者退出（以先发生者为准）。入选标准1.男性或女性，年龄≥18岁。2.自愿参加本临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；依从性好，配合随访。3.组织病理学确诊的恶性实体肿瘤（包括但不限于间皮瘤、胰腺癌、胆道系统肿瘤、肺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、胸腺癌、食管癌、乳腺癌、子宫内膜癌等），经标准治疗失败或无法耐受或缺乏有效治疗方法的患者。4.所有受试者均需提供用于MHC分型与肿瘤抗原表位分析的外周血与新鲜活检肿瘤组织标本（不接受骨活检标本）。5.体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1或者KPS分数＞70；预期生存期≥12周。6.既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0-1级（根据NCICTCAE5.0版）或至入选/排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外。7.有充足的器官功能（细胞回输前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下），定义如下：1)血液系统：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；白细胞（WBC）≥3.0×109/L；血小板计数（PLT）≥80×109/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L（7天内未输血）；2）肝功能：总胆红素（TBIL）≤2.0×正常上限（ULN），Gilbert病受试者应≤3×ULN；谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（在剂量扩展阶段，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨转移受试者，ALP≤5×ULN）；3）肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄]×体重[kg]×[0.85，仅对于女性]）/（72×肌酐(mg/dl)））；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量＜1g，则可以接受；4）凝血功能：未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应≤1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN。5）心脏射血分数＞55%。8.根据RECIST1.1标准，至少存在1个既往未经局部治疗的可测量病灶[可接受既往接受过局部治疗，但之后根据RECISTv1.1标准确认发生了进展的可测量病灶作为靶病灶，不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶]（剂量扩展阶段）或1个可评估病灶（剂量递增阶段）。9.有生育能力的女性受试者细胞回输前的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）。10.男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。排除标准1.严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本方案建议使用药物（含预处理药物）的任何成分过敏。2、既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者。3、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：1)既往有颅内出血或脊髓内出血病史；2)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；3)细胞回输前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件；4)细胞回输前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血；5)细胞回输前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；6)细胞回输前10天内，使用过抗血小板药物治疗，如阿司匹林（＞325mg/天）、氯吡格雷（＞75mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等。4、在细胞回输前接受过以下治疗或药物：1)细胞回输前28天内，有未愈合的伤口、溃疡或骨折；2)细胞回输前28天内，接种过减毒活疫苗；3)细胞回输前28天内，接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗除外），或任何未上市试验药物的治疗；以下情况也需排除：细胞回输前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；细胞回输前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；4)细胞回输前2周内，接受过静脉使用系统抗微生物治疗；5)细胞回输前2周内，接受过皮质类固醇，或预计在采血、细胞采集或细胞回输过程中可能需要皮质类固醇治疗；以下情况除外：短时间（≤7天）、剂量不高于10mg/d强的松或等价剂量的皮质类固醇用于预防或治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇。5、已知具有软脑膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如明确接受过治疗且在细胞回输前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定，则可以接受。6、存在任何形式的原发性免疫缺陷。7、存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者）。8、细胞回输前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等）。9、细胞回输前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥II级的心功能不全。10、细胞回输前，存在：1)先天性长QT综合征2)使用心脏起搏器3)左室射血分数（LVEF）＜50%4)QTcF间期＞480msec（QTcF=QT/（RR^0.33））5)心肌肌钙蛋白I或T＞2.0ULN6)控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3mM）7)控制不佳的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；8)第一秒用力呼气容积（FEV1）≤60%或需辅助使用氧疗者。11、在筛选期间或细胞回输前，出现不明原因发热＞38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）。12、已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。13、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史。14、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等。15、已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。16、已知存在严重的活动性病毒、细菌感染，或未控制的全身性真菌感染。17、病毒学检查结果（HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒）阳性。18、HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA＞200IU/mL；或HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限。19、经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的。20、预期在治疗期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗。21、处于孕期或哺乳期的女性。22、其它研究者认为不适合参加本研究的情况。报名方式联系研究者：本人或何医生(微创介入科)。

【免费临床】新型Mesothelin/GPC3/GUCY2C靶向CAR-T细胞免疫治疗招募晚期胰腺癌等实体瘤患者！临床推荐本临床为Mesothelin/GPC3/GUCY2C靶向CAR-T细胞免疫疗法；晚期恶性实体瘤患者、无标准治疗方案，或经标准方案治疗失败或复发，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案患者可参加；经一线治疗进展或复发或存在远处转移患者可参加；既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者不可参加；治疗后稳定4周以上的脑转移患者可参加；表达Mesothelin、GPC3、或GUCY2C任何一个分子的胰腺癌、肺癌、胃肠癌、乳腺癌、间皮瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌等各种实体瘤患者可参加。研究中心广州医科大学附属第二医院番禺院区试验名称评价Mesothelin/GPC3/GUCY2C靶向CAR-T细胞治疗晚期恶性实体瘤受试者的安全性与初步疗效的I期临床试验。试验药物肿瘤免疫治疗是通过激活体内天然存在的抗肿瘤免疫反应，恢复或增强机体正常的抗肿瘤免疫功能，从而控制及清除肿瘤的治疗方法，目前常见的包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗与细胞治疗等。αβT细胞是人体识别和清除肿瘤细胞的最主要成员，包括CD4+T细胞与CD8+T细胞，其中CD8+T细胞行使清除肿瘤细胞的功能。体外回输能识别杀伤肿瘤细胞的CAR-T细胞，是提高肿瘤患者抗肿瘤免疫力的重要途经。CAR-T细胞免疫治疗是目前最有前景的恶性肿瘤的治疗方式之一，充分利用患者自身的T细胞并通过基因工程制备靶向识别癌细胞的CAR-T，是一种个体化定制的精准细胞疗法，而不是一种传统的药。本临床试验采用第二代CAR分子设计，同时分泌特异性识别PD1并偶联IL21的融合蛋白，促进CAR-T抗癌功能。研究药物：Mesothelin/GPC3/GUCY2C靶向CAR-T细胞（I期）登记号：NCT05779917（ClinicalTrials.govIdentifier）试验类型：单中心单臂试验适应症：标准治疗后耐药复发的晚期实体瘤（胰腺癌、肺癌、胃肠癌、乳腺癌、间皮瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌等所有实体肿瘤）资助方：深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司（FaponBiotherapyInc.）用药周期Mesothelin/GPC3/GUCY2C靶向CAR-T细胞制剂由深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司免费提供；入组患者在广州医科大学附属第二医院番禺院区住院治疗，每2-4周细胞回输1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或受试者退出（以先发生者为准）。入选标准1.男性或女性，年龄≥18岁。2.自愿参加本临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；依从性好，配合随访。3.组织病理学确诊的恶性实体肿瘤（包括但不限于胰腺癌、间皮瘤、胆道系统肿瘤、肺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、胸腺癌、食管癌、乳腺癌、子宫内膜癌等），经标准治疗失败或无法耐受或缺乏有效治疗方法的患者。4.所有受试者均需提供用于免疫组化检测的手术或活检肿瘤组织标本（不接受骨活检标本）用于蛋白水平的靶点检测。5.体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1或者KPS分数＞70；预期生存期≥12周。6.既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0-1级（根据NCICTCAE5.0版）或至入选/排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外。7.有充足的器官功能（细胞回输前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下），定义如下：1)血液系统：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；白细胞（WBC）≥3.0×109/L；血小板计数（PLT）≥80×109/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L（7天内未输血）；2）肝功能：总胆红素（TBIL）≤2.0×正常上限（ULN），Gilbert病受试者应≤3×ULN；谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（在剂量扩展阶段，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨转移受试者，ALP≤5×ULN）；3）肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄]×体重[kg]×[0.85，仅对于女性]）/（72×肌酐(mg/dl)））；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量＜1g，则可以接受；4）凝血功能：未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应≤1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN。5）心脏射血分数＞55%。8.根据RECIST1.1标准，至少存在1个既往未经局部治疗的可测量病灶[可接受既往接受过局部治疗，但之后根据RECISTv1.1标准确认发生了进展的可测量病灶作为靶病灶，不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶]（剂量扩展阶段）或1个可评估病灶（剂量递增阶段）。9.经评估，受试者体内可采集到足够PBMC细胞用以制备回输细胞。10.经评估，制备的回输细胞数量足够且质量合格，可用于临床回输。11.有生育能力的女性受试者细胞回输前的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）。12.男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。排除标准1.严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本方案建议使用药物（含预处理药物）的任何成分过敏。2、既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者。3、T细胞转导效率＜10%或者培养后T细胞扩增小于5倍。4、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：1)既往有颅内出血或脊髓内出血病史；2)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；3)细胞回输前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件；4)细胞回输前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血；5)细胞回输前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；6)细胞回输前10天内，使用过抗血小板药物治疗，如阿司匹林（＞325mg/天）、氯吡格雷（＞75mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等。5、在细胞回输前接受过以下治疗或药物：1)细胞回输前28天内，有未愈合的伤口、溃疡或骨折；2)细胞回输前28天内，接种过减毒活疫苗；3)细胞回输前28天内，接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗除外），或任何未上市试验药物的治疗；以下情况也需排除：细胞回输前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；细胞回输前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；4)细胞回输前2周内，接受过静脉使用系统抗微生物治疗；5)细胞回输前2周内，接受过皮质类固醇，或预计在采血、细胞采集或细胞回输过程中可能需要皮质类固醇治疗；以下情况除外：短时间（≤7天）、剂量不高于10mg/d强的松或等价剂量的皮质类固醇用于预防或治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇。6、已知具有软脑膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如明确接受过治疗且在细胞回输前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定，则可以接受。7、存在任何形式的原发性免疫缺陷。8、存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者）。9、细胞回输前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等）。10、细胞回输前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥II级的心功能不全。11、细胞回输前，存在：1)先天性长QT综合征2)使用心脏起搏器3)左室射血分数（LVEF）＜50%4)QTcF间期＞480msec（QTcF=QT/（RR^0.33））5)心肌肌钙蛋白I或T＞2.0ULN6)控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3mM）7)控制不佳的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；8)第一秒用力呼气容积（FEV1）≤60%或需辅助使用氧疗者。12、在筛选期间或细胞回输前，出现不明原因发热＞38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）。13、已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。14、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史。15、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等。16、已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。17、已知存在严重的活动性病毒、细菌感染，或未控制的全身性真菌感染。18、病毒学检查结果（HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒）阳性。19、HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA＞200IU/mL；或HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限。20、经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的。21、预期在治疗期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗。22、处于孕期或哺乳期的女性。23、其它研究者认为不适合参加本研究的情况。报名或咨询方式1.扫描下方二维码添加医学运营一对一咨询与报名！2.电话联系研究者何医生13560199303。

【免费临床】新型TCR-T细胞免疫治疗招募晚期实体瘤患者！临床推荐本临床为TCR-T细胞免疫疗法；晚期恶性实体瘤患者、无标准治疗方案，或经标准方案治疗失败或复发，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案患者可参加；经一线治疗进展或复发或存在远处转移患者可参加；既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者不可参加；治疗后稳定4周以上的脑转移患者可参加；胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌等各种实体瘤患者可参加。 研究中心广州医科大学附属第二医院番禺院区 试验名称评价TCR-T细胞治疗晚期恶性实体瘤受试者的安全性与初步疗效的I期临床试验。试验药物肿瘤免疫治疗是通过激活体内天然存在的抗肿瘤免疫反应，恢复或增强机体正常的抗肿瘤免疫功能，从而控制及清除肿瘤的治疗方法，目前常见的包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗与细胞治疗等。αβT细胞是人体识别和清除肿瘤细胞的最主要成员，包括CD4+T细胞与CD8+T细胞，其中CD8+T细胞行使清除肿瘤细胞的功能。体外回输能识别杀伤肿瘤细胞的CD8+T细胞，是提高肿瘤患者抗肿瘤免疫力的重要途经。CD8+T细胞上的T细胞受体（TCR）识别肿瘤细胞表面的提呈有肿瘤抗原表位肽的pMHC复合物，被特异性激活并释放免疫效应因子进而杀伤肿瘤细胞。肿瘤特异性CD8+T细胞杀伤肿瘤靶细胞涉及MHC、肿瘤抗原表位、TCR三因素，在进行T细胞治疗前，需要进行MHC分型（人类的MHC称之为HLA）检测、有效肿瘤抗原表位检测与分析、T细胞（TCR）筛选。前两项可以通过基因测序完成，T细胞（TCR）筛选则需要在专业实验室与生产车间中分离和制备。TCR-T细胞免疫治疗是目前最有前景的恶性肿瘤的治疗方式之一，充分利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，是一种个体化定制的精准细胞疗法，而不是一种传统的药。 研究药物：个体化TCR-T细胞疗法（I期）登记号：NCT03778814（ClinicalTrials.govIdentifier）试验类型：单中心单臂试验适应症：标准治疗后耐药复发的晚期实体瘤（胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌等所有实体肿瘤）资助方：特赛免疫（广州）科技有限公司 用药周期TCR-T细胞制剂由特赛免疫（广州）科技有限公司免费提供；入组患者在广州医科大学附属第二医院番禺院区住院治疗，每3-4周细胞回输1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或受试者退出（以先发生者为准）。入选标准1. 男性或女性，年龄≥18岁。2. 自愿参加本临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；依从性好，配合随访。3. 组织病理学确诊的恶性实体肿瘤（包括但不限于间皮瘤、胰腺癌、胆道系统肿瘤、肺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、胸腺癌、食管癌、乳腺癌、子宫内膜癌等），经标准治疗失败或无法耐受或缺乏有效治疗方法的患者。4. 所有受试者均需提供用于MHC分型与肿瘤抗原表位分析的外周血与新鲜活检肿瘤组织标本（不接受骨活检标本）。5. 体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1或者KPS分数>70；预期生存期≥12周。6. 既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0-1级（根据NCICTCAE5.0版）或至入选/排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外。7. 有充足的器官功能（细胞回输前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下），定义如下：1)血液系统：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；白细胞（WBC）≥3.0×109/L；血小板计数（PLT）≥80×109/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L（7天内未输血）；2）肝功能：总胆红素（TBIL）≤2.0×正常上限（ULN），Gilbert病受试者应≤3×ULN；谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（在剂量扩展阶段，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨转移受试者，ALP≤5×ULN）；3）肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄]×体重[kg]×[0.85，仅对于女性]）/（72×肌酐(mg/dl)））；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量<1g，则可以接受；4）凝血功能：未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应≤1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN。5）心脏射血分数>55%。8. 根据RECIST1.1标准，至少存在1个既往未经局部治疗的可测量病灶[可接受既往接受过局部治疗，但之后根据RECISTv1.1标准确认发生了进展的可测量病灶作为靶病灶，不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶]（剂量扩展阶段）或1个可评估病灶（剂量递增阶段）。9. 经评估，受试者体内可采集到足够PBMC细胞用以制备回输细胞。10.经评估，制备的回输细胞数量足够且质量合格，可用于临床回输。11.有生育能力的女性受试者细胞回输前的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）。12.男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。 排除标准 1.严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本方案建议使用药物（含预处理药物）的任何成分过敏。2、既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者。3、T细胞转导效率<10%或者培养后T细胞扩增小于5倍。4、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：1)既往有颅内出血或脊髓内出血病史；2)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；3)细胞回输前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件；4)细胞回输前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血；5)细胞回输前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；6)细胞回输前10天内，使用过抗血小板药物治疗，如阿司匹林（>325mg/天）、氯吡格雷（>75mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等。5、在细胞回输前接受过以下治疗或药物：1)细胞回输前28天内，有未愈合的伤口、溃疡或骨折；2)细胞回输前28天内，接种过减毒活疫苗；3)细胞回输前28天内，接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗除外），或任何未上市试验药物的治疗；以下情况也需排除：细胞回输前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；细胞回输前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；4)细胞回输前2周内，接受过静脉使用系统抗微生物治疗；5)细胞回输前2周内，接受过皮质类固醇，或预计在采血、细胞采集或细胞回输过程中可能需要皮质类固醇治疗；以下情况除外：短时间（≤7天）、剂量不高于10mg/d强的松或等价剂量的皮质类固醇用于预防或治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇。6、已知具有软脑膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如明确接受过治疗且在细胞回输前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定，则可以接受。7、存在任何形式的原发性免疫缺陷。8、存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者）。9、细胞回输前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等）。10、细胞回输前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥II级的心功能不全。11、细胞回输前，存在：1)先天性长QT综合征2)使用心脏起搏器3)左室射血分数（LVEF）<50%4)QTcF间期>480msec（QTcF=QT/（RR^0.33））5)心肌肌钙蛋白I或T>2.0ULN6)控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3mM）7)控制不佳的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；8)第一秒用力呼气容积（FEV1）≤60%或需辅助使用氧疗者。12、在筛选期间或细胞回输前，出现不明原因发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）。13、已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。14、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史。15、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等。16、已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。17、已知存在严重的活动性病毒、细菌感染，或未控制的全身性真菌感染。18、病毒学检查结果（HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒）阳性。19、HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA>200IU/mL；或HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限。20、经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的。21、预期在治疗期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗。22、处于孕期或哺乳期的女性。23、其它研究者认为不适合参加本研究的情况。报名方式1. 扫描下方二维码添加医学运营一对一咨询与报名！2. 电话联系研究者何医生13560199303。 

招募肺癌、肝癌等实体肿瘤患者200名：入组最新CAR-T细胞免疫治疗的II期临床试验CAR-T细胞免疫治疗被誉为目前最有希望治愈癌症的疗法之一，全称叫做嵌合抗原受体T细胞靶向免疫治疗法，它是采集人体自身T细胞，经过基因工程修饰、体外培养，扩增与激活，靶向性杀伤功能显著强化后再回输到人体来杀灭体内癌细胞。“解铃还须系铃人”，人体癌症因获得免疫逃逸而产生，显然重塑免疫系统亦成为消灭癌症的终极武器。经过3代的发展，现在CAR-T技术逐渐成熟，并在血液癌症治疗中取得前所未有的惊人疗效，治愈了一半以上曾无药可治的B细胞来源白血病和淋巴瘤。针对实体瘤如肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌等的CAR-T疗法因而成为绝大多数癌症患者的最后救命稻草！ 广州医科大学附属第二医院正在开展针对肝癌，肺癌，乳腺癌，胰腺癌，膀胱癌等恶性实体瘤的第四代CAR-T细胞（同时分泌IL7, CCL19, PD1抗体，和/或PD-L1抗体，CTLA4抗体，PD1-/-等）治疗临床研究。本CAR-T疗法拥有自主知识产权独特技术，将TOLL样受体胞内共刺激结构域嵌合到基因工程的全人源化抗原受体，显著提升CAR-T细胞的杀伤和迁移能力及其寿命。 细节请参考广医二院官网：www.gyey.com/cn/newsinfo.aspx?id=3402&cid=52 目前I期临床试验已趋近结束，显示了良好的安全性与耐受性，并于2018年4月向国家食药监局（CFDA）提交国家生物制剂I类新药的注册申请。2018年9月，本CAR-T细胞免疫疗法吸引三位诺贝尔奖得主，与我们建立合作工作室，共同开发新型CAR-T细胞免疫疗法。最近本CAR-T免疫疗法获得美国科学院院士、CAR-T疗法创始人之一Carl June教授赞赏，并合作建立院士工作站。Carl June（卡尔·朱恩）博士，美国科学院院士，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肿瘤内科医生、终身教授，免疫治疗领域的先行者，CAR-T细胞疗法当之无愧的“教父”级科学家。创造了多个全球第一：第一款CAR-T药品，经美国FDA批准成功于2017年上市；第一个用CAR-T技术治愈患白血病小女孩等等，美国总统奥巴马因他的临床应用成功向全世界宣布癌症可以攻克！美国时代周刊授予他“2018年全球最具影响力的100人之一”。在治疗癌症这条路上，卡尔·朱恩教授引领全人类走入了一个新的纪元。现计划从2018年12月开始开展CAR-T治疗实体瘤的II期临床试验，将招募200名实体瘤患者，不分癌症种类，只要癌细胞表达所要求的6个靶标分子之一、预期生存期3个月以上者即可入组。我们将单独或联合运用多CAR-T疗法、细胞联合细胞因子、静脉联合动脉/瘤内注射等介入性技术来实施个体化抗癌治疗，来提高疗效并降低毒副反应。该临床研究由我院微创介入科张振峰教授主持；由合作公司免费制备并提供靶向性CAR-T细胞。该研究已获得我院临床管理中心伦理委员会批准，并在国际官网Clinicaltrials.gov注册：NCT03198546，NCT03198052。本着完全自愿原则：II期招募200名患者如您符合以下条件：1.年龄：18岁以上； 2.病理证实为肝癌，肺癌，或其他任何实体肿瘤，预期3个月以上生存期者； 3.癌细胞存在GPC3、HER2、MESOTHELIN、MUC1、PSCA、Lewis-Y等蛋白阳性表达者。那么您可能符合该研究；经过书面知情同意后尚需进行体检，影像检查，实验室检查及研究相关评估；如果评估后符合研究入组标准，您可以进入本研究。您可以获得免费CAR-T细胞制备。4. 如果癌细胞缺乏 以上CAR-T细胞治疗靶标，可以入组我们的靶向肿瘤微环境或ITNK细胞（敲掉T细胞一个基因获得双重T与NK细胞抗癌功能）治疗的I期临床试验（NCT03882840）。病例分享患者曾某某，33岁男性，于2018年3月因乏力，纳差一月伴体重减轻10kg到广医二院就诊，确诊为肝左叶巨块型肝癌伴双肺多发转移，门脉广泛癌栓并门脉高压脾亢（BCLC分期C期，肝功能分级A级），初诊血清AFP262356万ng/ml。患者至今行四次肝动脉化疗栓塞和两次主体病灶微波消融来减降瘤负荷；并同时于2018年5月、6月分别行GPC3-CAR-T细胞的静脉注射，门脉癌栓内和肝内转移灶的瘤内注射；肝内转移灶经CAR-T细胞瘤内注射一次后月余即显著缩小（图标示肝内转移瘤显著缩小），显示CAR-T细胞免疫经微创介入局部治疗疗效显著！如果您对该研究感兴趣，可以联系我们：广医二院放射科微创介入中心：020-39195965（介入科何医生），39195966，34153532，84030694；

捷报频传！继2018年3月在CAR-T治疗实体瘤领域取得新的突破（CAR-T细胞回输患者体内，在患者抽血跑流式结果中发现了大量CAR-T细胞）之后，2018年7月20日，广医二院张振峰教授再次在CAR-T细胞治疗晚期肝癌取得新突破，真正在影像学上证实了获得的临床确切疗效。患者曾某某，34岁男性，于2018年3月因乏力，纳差一月伴体重减轻10kg到广医二院就诊，确诊为肝左叶巨块型肝癌伴双肺多发转移，门脉广泛癌栓并门脉高压脾亢（BCLC分期C期，肝功能分级A级），初诊血清AFP262356万ng/ml。患者至今行四次肝动脉化疗栓塞和两次主体病灶微波消融来减降瘤负荷；并同时于2018年5月、6月分别行GPC3-CAR-T细胞的静脉注射，门脉癌栓内和肝内转移灶的瘤内注射；于2018年6月底口服安罗替尼来控制快速进展的肺内转移。现患者肝内主体病灶明显缩小，AFP显著下降；特别令人鼓舞的是肝内转移灶经CAR-T细胞瘤内注射一次后月余即显著缩小（下图标示肝内转移瘤显著缩小），显示CAR-T细胞经微创介入局部治疗疗效显著！能够达到这样的成果，我们将更加有信心并继续执行该患者肝内和肺内转移灶的瘤内注射！众所周知，在临床试验中，CAR-T细胞疗法对血液瘤的疗效是革命性的，对B细胞性白血病与淋巴瘤效果最好，但可惜的是，实体瘤一直是CAR-T的瓶颈。此次晚期肝癌取得这样卓越的成果，更加坚定了我们向CFDA递交实体瘤多个靶点新药的申报决心，并将进一步加快申报的进程。张振峰教授在湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会成立大会上张振峰，广州医科大学附属第二医院微创介入科教授，博士生导师；是广州医科大学2017年第三层次“南山学者”优秀人才、2016年“高层次”引进人才；中山大学2013年“百人计划”引进人才；华南肿瘤学国家重点实验室分子影像实验室创建人和负责人；是中山医科大学影像医学与核医学硕士，美国凯斯西储大学医学院病理学博士；曾在哥伦比亚大学癌症中心肿瘤内科学习和工作4年；在中山大学附属肿瘤医院影像与微创介入中心工作17年。目前学术任职：中华放射学会分子影像专委会委员；中华放射学会“国际讲师团”专家组成员；中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肿瘤微创与生物治疗分会副主任委员；广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会副主任委员；广东省医学会放射医学分会委员；广东省医院协会医学影像中心管理专委会常务委员；广东省医学会细胞治疗学分会青委会委员；广东省转化医学会会员；广东省健康管理学会介入医学专委会常务委员；广东省精准医学应用学会免疫治疗分会常务委员；湖南昭泰医疗集团科学家团队成员。目前主要从事肺癌和肝癌等早期诊断，靶向治疗，微创介入治疗，免疫治疗及综合治疗；正开展最新（III-IV代）CAR-T细胞免疫治疗联合微创介入治疗肺癌和肝癌等实体瘤的I-II期临床试验（NCT03198546，NCT03198052，NCT03192501）。主要研究方向：1.肿瘤学：CAR-T;CAR-NK细胞抗癌治疗，CRISPR/CAS9引导基因治疗研究；2.肿瘤学：肿瘤分子靶向治疗敏感与耐药机制与CRISPR/CAS9技术鉴定新靶点的研究；3.分子影像学：荧光/CT/MRI纳米探针介导肿瘤诊断与治疗；4.影像组学：CT/MRI影像大数据库构建（广州市免费低剂量CT肺筛查）与人工智能定量定性诊断。如果您对该研究感兴趣，可以联系我们：广州医科大学附属第二医院放射科微创介入中心：020-34153532，84030694详情请见：肝癌/肺癌等实体瘤CAR-T细胞免疫治疗I–II期临床研究http://www.gyey.com/cn/newsinfo.aspx?id=3402&cid=52https://mp.weixin.qq.com/s/uVo71-x26-PBE9Fx3-pN-Q

肝癌/肺癌等实体瘤CAR-T细胞免疫治疗I–II期临床研究http://www.gyey.com/cn/newsinfo.aspx?id=3402&cid=52信息来源：作者：发布时间：2017/9/30 16:18:06我院正在开展针对肝癌和肺癌等恶性实体瘤的CAR-T细胞治疗临床研究，将单独或联合运用多CAR-T细胞、细胞联合细胞因子、静脉联合介入等技术来实施个体化抗癌治疗。该临床研究由我院张振峰教授主持；由湖南昭泰医疗集团属下广东昭泰体内生物医药科技有限公司制备并提供靶向性CAR-T细胞。该研究已获得我院临床管理中心伦理委员会批准，并在国际官网Clinicaltrials.gov注册：NCT03198546,NCT03198052。本着完全自愿原则，I期招募30名；II期招募300名患者。如您符合以下条件：1.年龄：18岁以上；2.病理证实为肝癌，肺癌，或其他任何实体肿瘤；3.癌细胞存在GPC3、HER2、MESOTHELIN、MUC1、PSCA、或/和PD-L1，CTLA-4蛋白阳性表达者。那么您可能符合该研究；经过书面知情同意后尚需进行体检，影像检查，实验室检查及研究相关评估；如果评估后符合研究入组标准，您可以进入本研究。您可以获得免费CAR-T细胞制备。如果您对该研究感兴趣，可以联系我们：广医二院放射科微创介入中心：020-34153532，84030694；杨医生：18602052747；曹医生：1560232704

2018-01-03王俊、章必成肿瘤时间自 2014 年 Nivolumab 首次被 FDA 批准用于二线治疗非小细胞肺癌以来，目前已有 6 个免疫检查点抑制剂（ICIs）获批用于治疗实体瘤；两款 CAR-T 产品获批治疗血液系统肿瘤；数百个免疫治疗临床试验正在开展，覆盖数十种免疫治疗方法。2017 年是肿瘤免疫治疗快速发展、成熟的关键年，免疫治疗风暴继续上演。下面让我们来看看过去一年来肿瘤免疫治疗领域发生的重大事件。1. 免疫检查点抑制剂联合化疗首次获批一线治疗晚期 NSCLC2017 年 5 月 10 日，美国 FDA 加快批准了 PD-1 单抗 Pembrolizumab 联合培美曲塞和卡铂一线治疗非鳞 NSCLC 的适应证。这是第一个获批的免疫检查点抑制剂联合化疗的适应证，也是 Pembrolizumab 用于治疗晚期 NSCLC 的第三个适应证。联合化疗适应证的获批是基于 KENOTE-021G 的 III 期、开放、多中心临床研究数据。在这项试验中，初治的 NSCLC 患者随机接受免疫治疗联合化疗或单纯化疗。其中 60 例患者接受 Pembrolizumab 联合化疗方案，另 63 例接受单纯化疗方案。Pembrolizumab 联合化疗方案具体为：Pembrolizumab 200 mg 加培美曲塞加卡铂，每 3 周重复一次，四个周期后继续使用 Pembrolizumab 单药或联合培美曲塞进行维持治疗。结果显示，Pembrolizumab 联合化疗组的 ORR 和 PFS 均显著高于单纯化疗组。其中联合化疗组的 ORR 是 55%，达到单纯化疗组的两倍。联合化疗组的 PFS 达到 13.0 个月，而对照单纯化疗组的 PFS 只有 8.9 个月。WCLC 2017 更新了继续随访 5 个月后的有效性和安全性数据，中位随访时间 18.7 个月，联合化疗组和单纯化疗组 ORR 分别为 57% 和 32%。联合化疗组 PFS 仍获得显著性提高。此外，单纯化疗组中位 OS 为 20.9 个月，但联合化疗组中位 OS 仍未达到，但统计数据显示联合组死亡风险进持续下降，OS 的优势开始显现。这也是首次报道两组间 OS 有显著差异。2. FDA 首次按生物标志物而不是组织类型批准抗癌药物适应证2017 年 5 月 23 日，美国 FDA 加快批准了 PD-1 单抗 Pembrolizumab 治疗 MSI-H 或 dMMR 的不可切除的或晚期的实体瘤。这是首个按生物标志物而不是基于组织类型来批准的抗肿瘤药物，也是继 FDA 批准 Pembrolizumab 或 Nivolumab 作为 MSI-H 或 dMMR 转移性结直肠癌适应证的扩展。是否选择免疫治疗只需要考虑分子分型，而不用考虑组织类型，相对于过去的化疗、靶向治疗，这确实是一个大的飞跃。免疫检查点抑制剂跨瘤种适应证获批是基于 5 项多中心、单臂的临床试验数据的分析。这些研究纳入的 149 名实体瘤患者均为 MSI-H 或 dMMR 状态，其中大部分是晚期结直肠癌患者（n = 90）。这项研究的主要终点是第三方评价的 ORR。结果显示，ORR 为 39.6%，接受 Pembrolizumab 治疗持续缓解达到或超过 6 个月的患者比例达到 78%。其中，11 名患者获得了完全缓解，结直肠癌（36%）和其他实体瘤（46%）ORR 数据是相似的。3. TMB 有望成为晚期 NSCLC 免疫治疗的预测生物标志物2016 年 8 月，CheckMate 026 III 期临床试验未证实在 PD-L1 表达 >5% 的 NSCLC 患者中，Nivolumab 疗效优于化疗，PFS 分别为 4.2 个月和 5.9 个月，OS 分别为 14.4 个月和 13.2 个月。2017 年 AACR 年会，CheckMate 026 研究回顾性分析证实，在 TMB 高表达的病人中，采用 Nivolumab 进行治疗后，ORR（47% 对比 28%）和 PFS（9.7 个月对比 5.8 个月）均显著优于化疗，这一结果让 Nivolumab 成为 NSCLC 一线用药重燃希望。2017 年 10 月 16 日，CheckMate 032 I/II 期临床试验的探索性研究数据显示，Nivolumab 单药以及 Nivolumab 联合 Ipilimumab 在治疗 TMB-H 的小细胞肺癌疗效个更佳。在 TMB 较高的患者中，Nivolumab 单药治疗的总缓解率为 21%，Nivolumab 联合 Ipilimumab 的缓解率是单药的两倍多，达到 46%。在 TMB 较高的患者中，Nivolumab 单药治疗的一年总生存率为 35%，Nivolumab 联合 Ipilimumab 的一年总生存率是单药的近一倍，达到 62%。这些研究提示，突变负荷不仅在肺癌中较高，它也可作为预测肺癌免疫治疗疗效的标志物。4. CAR-T 细胞免疫治疗首次获批用于治疗晚期肿瘤2017 年，诺华的 Kymriah（Tisagenlecleucel）和 Kite 的 Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）两个免疫细胞治疗药物相继获批，使得细胞治疗沉寂多年之后再次回到公众视野，而且免疫细胞治疗即将进入到产业化阶段，给全球成千上万癌症病人带来了希望。Kymriah 的适应证为：25 岁以下、难治性或复发的 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病。它是首个 CAR-T 免疫细胞疗法，也是 FDA 批准的首个基因治疗免疫疗法。Kymriah 获批是基于一项开放、多中心、单臂的 B2202 临床试验数据。该试验的主要研究终点为 3 个月的 ORR，共纳入 63 名患者。独立评审委员会（IRC）最后确认 52 名患者获得了缓解（82.5%），包括 40 名完全缓解患者和 12 名血液病学不完全缓解患者。随访 4.8 个月时，有 11 名患者出现复发。紧随其后，另一种 CAR-T 细胞疗法 Yescarta 被 FDA 批准用于治疗对其他疗法无响应或者接受过至少 2 种治疗方案后复发的特定类型成人大 B 细胞淋巴瘤。此外，Parkhurst 等构建了癌胚抗原（CEA）特异性 TCR 基因修饰的自体 T 细胞，回输给结直肠癌患者，所有患者血清中 CEA 的含量均降低（77-99%），其中 1 例患者的肝、肺转移灶获得完全缓解。然而，CAR-T 目前只批准用于血液系统肿瘤，高昂的价格也让大多数患者望而却步，。诺华的 CAR-T 细胞药物 Kymriah 在美国的定价为 47.5 万美元一个疗程，Kite 的 Yescarta 一个疗程定价 37.3 万美元。5. 局部晚期 NSCLC 同步放化疗后接受巩固免疫治疗有效2017 年 9 月，ESMO 大会公布了被称为「海啸将至」的 III 期临床试验 PACIFIC 研究数据，结果显示，Durvalumab 可改善局部晚期不可切除的 III 期 NSCLC 患者的 PFS。同月，PACIFIC 研究结果全文发表于《新英格兰医学杂志》上。PACIFIC 研究是首个探索针对接受含铂化疗同步放疗后未发生疾病进展的 III 期不可切除的 NSCLC 患者，接受免疫检查点抑制剂巩固治疗的 III 期临床试验。该试验共入组 713 例患者，在完成同步放化疗且达到 SD 以上疗效之后，以 2:1 的比例随机接受每两周 PD-L1 抑制剂 Durvalumab 10 mg/kg 或安慰剂治疗，持续 12 个月。主要研究终点为 PFS 和 OS。结果表明，Durvalumab 组的中位 PFS 为 16.8 个月，远高于安慰剂组的 5.6 个月。OS 数据尚未成熟。 在总人群和亚组人群分析中，与安慰剂组相比，Durvalumab 组的至死亡或至远处转移时间、客观缓解率等次要研究终点也有显著改善。因此，PD-L1 抑制剂 Durvalumab 是一种合理的、且耐受性良好的治疗方法，安全性可管理，可以改善 PFS 长达 11 个月。对局部晚期不可切除的 III 期肺癌患者而言，放化疗后接受 PD-L1 抗体免疫治疗是一种新的选择。PACIFIC 研究完成了三个重大突破：（1）将免疫治疗用作巩固治疗；（2）第一项非 IV 期 NSCLC 的 III 期临床试验获取成功；（3）单药免疫治疗带来 PFS 最大幅度提升。6. 免疫治疗联合抗血管生成和化疗的「豪华组合」提高肺癌生存2017 年 11 月，ESMO 肿瘤免疫学大会公布了「Atezolizumab 联合贝伐珠单抗联合卡铂 + 紫杉醇方案治疗初治晚期非鳞 NSCLC 患者」的 III 期 IMpower150 研究的关键结果。IMpower150 是一项多中心、开放、随机、对照的 III 期临床研究，旨在评估 Atezolizumab+化疗（卡铂和紫杉醇）± 贝伐珠单抗治疗之前未接受过化疗的 IV 期或复发转移性非鳞 NSCLC 患者的疗效和安全性。本项研究共纳入 1202 例患者，在初步意向治疗分析中排除了 ALK 和 EGFR 突变患者，随机按 1:1:1 分组。A 组：Atezolizumab+卡铂（C）+紫杉醇（P）；B 组：Atezolizumab+贝伐珠单抗（B）+卡铂+紫杉醇（Atezolizumab+CPB 组）；C 组：CPB 组。 主要研究终点是 PFS 和总生存期（OS）。研究显示，接受 Atezolizumab 联合 CPB 方案治疗的患者与接受 CPB 方案治疗的患者相比，疾病恶化或死亡风险降低 38%，mPFS 分别为 8.3 个月和 6.8 个月。重要的是，Atezolizumab 联合 CPB 组 12 个月 PFS 率（37%）是 CPB 组（18%）的两倍；Atezolizumab 联合 CPB 组次要研究终点 ORR 也高于 CPB 组（64% 对比 48%）。这是第一个证明肿瘤免疫治疗联合疗法一线治疗晚期非鳞 NSCLC 患者可以改善 PFS 的 III 期研究。IMpower150 研究尽管显示了显著的临床获益，但能否转化成临床实践需要等待最终 OS 的结果、与单纯化疗联合免疫治疗方案相比的优势、更高效的 biomarker 发现等，也需考虑药物经济学和副反应等方面的问题。7. 免疫检查点抑制剂 PD-1 单抗首次获批三线治疗晚期胃癌2017 年 9 月，基于 ATTRACTION-02 研究，日本批准 Nivolumab 用于化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃癌（三线治疗）；基于 KEYNOTE-059 队列 1 研究，FDA 批准 Pembrolizumab 用于治疗复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达 PD-L1 阳性（CPS 评分 ≥ 1%）（三线治疗）。Ⅲ 期 ATTRACTION-02 研究入组了 493 例二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌，按 2:1 分别接受 Nivolumab 单药或安慰剂治疗。主要研究终点为 ITT 人群的 OS。结果显示，Nivolumab 组和安慰剂组 ORR 分别为 12% 和 0%，中位 PFS 分别为 1.61 个月和 1.45 个月，中位 OS 分别为 5.3 个月和 4.1 个月。Nivolumab 组 3 级以上治疗相关的不良反应发生率为 11.5%。Nivolumab 是第一个在之前经治的进展期胃癌的随机大型临床研究中显示出生存获益的 ICI。在 II 期 KEYNOTE-059 研究（队列 1）中，入组了 259 例二线及以上治疗耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，采用 Pembrolizumab 单药治疗，ORR 为 12%，DCR 为 27%，中位 PFS 和 OS 分别为 2.0 个月和 5.5 个月。3 级以上治疗相关的不良反应发生率为 18%，其中免疫相关的 3 级以上不良反应发生率为 5%。在此队列中，PD-L1 阳性患者 ORR 和 DCR 分别为 16% 和 34%，PD-L1 阴性患者 ORR 和 DCR 分别为 6% 和 19%，PD-L1 阳性患者和阴性患者中位 PFS 为 2.1 个月和 2.0 个月，中位 OS 分别为 5.8 个月和 4.6 个月。本研究结果支持进一步探索在晚期 G/GEJ 癌症患者中使用 Pembro 治疗，且明确了仅限于 PD-L1 表达（CPS ≥ 1）的患者。基于 ATTRACTION-02 和 KEYNOTE-059 研究（队列 1）的研究结果，抗 PD-1 胃癌三线及以上治疗中的地位可以基本确立。但结合高昂的治疗费用、潜在的严重免疫相关副反应风险考虑，单药应用于未经筛选的晚期胃癌人群并非最佳策略。下一步仍然需要通过寻找合适的生物标志物、联合治疗等手段来拓展免疫治疗在胃癌中的使用潜力。8. 免疫检查点抑制剂 Nivolumab 首次获批治疗晚期肝癌2017 年 9 月，FDA 批准 Nivolumab 用于治疗接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）。Nivolumab 是首个且唯一一个在此适应证上获 FDA 批准的免疫治疗药物。此次加速批准基于在 CheckMate 040 试验中，Nivolumab 在这类患者中获得的肿瘤缓解率和缓解持续时间。CheckMate 040 研究是一项 1/2 期开放、多中心、单臂研究，评估 Nivolumab 在索拉非尼治疗后进展或不可耐受的晚期 HCC 患者中疗效和安全性。该试验共有 154 例患者接受 Nivolumab 3 mg/kg 静脉给药，每 2 周一次。疗效结果评估包括确认的总缓解率和缓解持续时间。结果发现，14.3% 的患者在接受 Nivolumab 治疗后病情缓解；完全缓解率 1.9%，部分缓解率 12.3%。在获得缓解的 22 名患者中，缓解时间范围 3.2～38.2 个月，91% 的患者缓解时间达 6 个月或更长，55% 的患者缓解时间达 12 个月或更长。由于 Nivolumab 出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应证。这一适应证的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确其临床获益。9. 两部免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南/专家共识发布2017 年 7 与月 1 日，ESMO 在 Ann Oncol 杂志发表了《免疫治疗的毒性管理：ESMO 诊断、治疗和随访临床实践指南》。4 个月后，美国肿瘤免疫治疗学会在 JITC 杂志上发表了《SITC 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。这两部指南/共识虽然针对的都是免疫检查点抑制剂，都对常见和罕见器官的毒性反应进行了基于 CTCAE 系统的分级，都包含推荐的管理意见，且均未涉及其他免疫疗法，但仍然存在一些差别。例如，SITC 共识参与的人员来源广泛，不仅包括肿瘤内科医生，还有各种交叉学科的医生、护士，甚至政府、企业界人员，他们组成了一个多学科的毒副作用管理工作组，但 ESMO 参与的都是 ESMO 临床实践指南编写小组的专家成员。SITC 共识侧重的是形成比较一致的建议，来源于多学科的合作、讨论，建议并未进行分级，ESMO 指南则更多地依赖于不同级别的证据（I-V 级，共 5 级），而且将推荐意见也进行了分级（A-E 级，共 5 级）。SITC 共识比较强调诊断评估、转诊的重要性，而 ESMO 指南重视处理后的随访。此外，两部指南/共识在器官特异性毒性管理建议方面也存在细微差别。目前，虽然 ICIs 还未在国内上市，这两部指南的推出，将有效指导医护人员和患者提高识别、报告和管理器官特异性毒性的认识和能力。10. CSCO 免疫治疗专家委员会成立并启动「IO 规范管理项目」2017 年 4 月 8 日，CSCO 在上海召开了「免疫治疗专家委员会（CSCO-IO）成立大会」，曹雪涛院士当选为名誉主任委员，王宝成教授、张力教授分别当选为首届主任委员、候任主任委员，秦叔逵教授、罗荣城教授、郭军教授、叶定伟教授、朱波教授等当选为副主任委员。这是 CSCO 成立的第二十个专家委员会。之后，CSCO-IO 组织了一系列学术活动，包括召开首届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛（上海）、「CSCO 年会最火爆专场」的免疫治疗专场（厦门）、对免疫治疗进行年终盘点的「广州国际肿瘤免疫高峰论坛」（广州）；启动了「IO 规范管理项目」；发布《肿瘤免疫治疗中文专业名词应用建议（意见稿）》，规范了肿瘤免疫治疗中文名词的翻译和使用。成立 CSCO-IO 翻译小组，组织翻译了首部多学科合作形成的《SITC 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》；开通了免疫治疗专业微信公众号「IO 治疗时讯」，通过分享免疫治疗的热点话题，促进了学术界对肿瘤免疫治疗的讨论。2018 年，免疫检查点抑制剂即将在国内上市，中国患者将有更多机会享受免疫治疗带来的生存获益。而且，新的一年我们将迎来更多的免疫治疗成果；更多的免疫治疗适应证将获批用于临床实践。推荐阅读胃癌术后出现心衰、休克，竟因为一个不起眼的小病福利：点击阅读原文，即可下载《NCCN 小细胞肺癌指南（2018.V1）》中文版。本文来源：IO治疗时讯 | 作者：王俊、章必成编辑：汪小鱼 | 题图来源：Shutterstock内容转载自公众号

美国MD安德森癌症中心：免疫疗法或使晚期癌症患者长期存活，甚至临床治愈！2017-11-12出国看病盛诺一家癌症，是目前全人类的最大杀手。从19世纪起，人类陆续开始尝试用手术、放射、化疗等方式来治疗癌症，但是效果并不理想。随着科学与技术的不断发展，时下，癌症免疫疗法已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。与传统的手术、放疗、化疗不同，这类新型疗法是通过改造人体的免疫系统，使之成为攻击肿瘤的“武器”来发挥抗癌作用。由世界一流肿瘤机构MD Anderson创作的这段小视频可带你全面客观的了解这项颠覆性的技术：（视频时长3分17秒，MD Anderson创作，普瑞董博士翻译，版权归原作者所有）免疫治疗不仅成为了学术界的研究热点，也同时成为了患者和患者家属的关注焦点。免疫药物给癌症治疗带来了横跨多种癌症的突破性进展，使一些不同类型的晚期癌症患者长期存活，甚至临床治愈。免疫疗法之所以取得了飞跃式的进步，是因为科学家们破解了肿瘤一种非常重要的自我保护机制——免疫逃逸。免疫逃逸在人体免疫系统中，T细胞是保卫健康的重要“士兵”。抗原呈递细胞是细胞的“巡逻兵”,任务是发现肿瘤或其它疾病，抗原呈递细胞发现可疑成分以后，就会给T细胞发送特定信号。当T细胞识别出癌细胞，它们就会发起攻击。不过，狡猾的癌细胞却不是那么容易被认出来的。一些癌细胞会给自己带上“面具”，躲过T细胞的“识别系统”。如果该细胞发出“我是自己人”的信号，人体的免疫系统就不会攻击它，选择放行，这就是我们说的“免疫检查点”，相当于一个哨卡。PD-L1蛋白就是癌细胞的重要“面具”之一。此外，它还在T细胞上找到了一位“盟友”—PD-1蛋白。两者一旦结合，T细胞就会将癌细胞识别为正常细胞，并放任它们在体内“发展壮大”。肿瘤是一种狡猾的疾病，它会利用这个机制逃过人体免疫系统的监视，在肿瘤生长时发出信号，使T细胞在接触肿瘤时错误地将其当成“自己人”，进而躲过遏制肿瘤生长的“哨卡”。这种情况就叫做“免疫逃逸”。如果设法把这个“哨卡”重新建立起来，恢复免疫检查点对肿瘤的监控机制，免疫系统就可以抓住逃逸的肿瘤细胞，利用这一机制的药物叫做免疫检查点或者免疫检查“哨卡”的抑制剂，即PD-1/PD-L1抑制剂。在PD-1/PD-L1抗体的帮助下，T细胞能够重新“认出”癌细胞，并发起攻击。2014年至今，美国FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体上市，分别为Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio以及Imfinzi。1Opdivo所属公司：BMS药物类型：PD-1抗体获批适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌2Keytruda所属公司：默沙东药物类型：PD-1抗体获批适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、胃癌、携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤3Tecentriq所属公司：罗氏药物类型：PD-L1抗体获批适应症：膀胱癌、非小细胞肺癌4Bavencio所属公司：辉瑞/默克药物类型：PD-L1抗体获批适应症：默克尔细胞癌、膀胱癌5Imfinzi所属公司：阿斯利康药物类型：PD-L1抗体获批适应症：膀胱癌除了PD-1/PD-L1抗体，另一种被称为CAR-T的免疫疗法也在今年收获了重大利好消息。8月30日，美国FDA提前一个多月正式批准了诺华的CAR-T疗法Kymriah上市，用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病。这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。10月18日，Kite Pharma公司开发的CAR-T疗法Yescarta也喜获上市，用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，Yescarta是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤的基因疗法，也是全球获批的第二个CAR-T疗法。肿瘤是一种狡猾的疾病，常常让人感叹“道高一尺，魔高一丈”。以PD-1/PD-L1抗体、CAR-T为代表的免疫疗法为人类对抗癌症提供了新的“武器”。抗菌素诞生之前，细菌感染非常严重，严重危害人类健康。抗菌素诞生以后，人类可对对细菌做进行有效的控制，并且大多数的感染性疾病能够被治愈。人类与癌症的这场战役也是同样的道理，免疫治疗作为新兴疗法，相信随着免疫治疗相关研究的不断开展，数据的不断丰满，癌症不再是死亡的代名词，癌症可控甚至被治愈的时代也即将到来。对于晚期癌症患者而言时间就是生命，一分一秒也耽误不起，美国的免疫治疗是否值得我们去尝试呢？部分数据参考于生物探索

2017-11-01Cell1新发现篇1Nature：惊人发现！这款1年卖20亿的“重磅抗癌药”竟然也是免疫疗法自2015年全球首个CDK4/6抑制剂获批以来，年销售超过20亿美元的“成绩”让这类抗癌药物备受瞩目。8月16日，发表在Nature杂志上的这项重要成果发现了CDK4/6抑制剂一种意外的机制——激活抗肿瘤免疫力。这一结论与先前的一些观点恰恰相反，且证明了这类药物也是一种免疫疗法。2不可思议！PD-1抗体让癌症患者“白发”变“黑发”7月12日，发表在JAMA Dermatology杂志上的这项研究发现，PD-1/PD-L1抗体竟然能够让患者的灰白头发重新变成黑色。作者们认为，虽然需要在更多的患者中进一步研究头发“重新染色”（hairrepigmentation，HR）的机制，但HR或许可以成为临床响应的一个标志。3登上Science！创下里程碑！PD-1抗体成“广谱抗癌药”论文出炉今年5月，FDA批准PD-1抗体Keytruda成为首款“广谱抗癌药”，用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。6月8日，证实PD-1抗体作为“广谱抗癌药”实力的一篇论文发表在了Science杂志上。4两篇Cell关键成果：让癌症免疫疗法更精准5月4日，发表在Cell杂志上的两项独立研究描绘了围绕肿瘤的免疫细胞明细图（Detailedmaps）。这些重要的发现有望帮助判断开始治疗的最佳时间，开发更精准的癌症免疫疗法。5PD-1抗体为何对有些患者无效？肿瘤大小在“作祟”！扩大癌症免疫疗法的获益人群是很多科学家团队正在努力攻克的难题。解决这一问题的前提是，弄清楚为何包括PD-1抗体在内的这类疗法不能对一些患者“奏效”。4月10日，发表在Nature杂志上的这项新成果发现，这种“不奏效”与患者治疗前的肿瘤大小有关。6Nature：第二类癌症免疫疗法——逆转先天免疫系统目前的癌症免疫疗法通常是作用于适应性免疫系统，但免疫系统还有另一个“分支”，即先天性免疫系统。3月8日，发表在Nature杂志上的这项研究报告称，一种新型能够逆转先天免疫系统细胞的化合物，可将这类免疫系统从肿瘤“启动器”转变为肿瘤“对抗器”，帮助小鼠鼠乳腺肿瘤收缩。研究人员还指出，将这种方法与化疗或另一种免疫治疗方法结合在一起能显著延长肿瘤缓解期。7Cell重磅发现：这篇“免疫疗法”论文或将颠覆你的研究方向！1月19日，发表在Cell杂志上的这项研究提出了癌症免疫疗法的颠覆观点。文章称，成功的癌症免疫疗法似乎取决于治疗能否触发系统广泛的免疫响应，而不是仅触发肿瘤本身的局部响应。这一成果为免疫疗法目前只对少数癌症患者起效提供了新的解释。作者们称，那些在肿瘤内寻找激活免疫细胞作为免疫疗法正在发挥作用的标志的研究可能找错了方向。2机制篇8Science子刊：癌症“帮凶”竟让免疫疗法更强长期以来，科学家们认为淋巴管生成与癌症转移密切相关。然而，9月13日，发表在ScienceTranslational Medicine杂志上的这项研究有了一个惊人的发现：肿瘤淋巴管生成能够有效增强癌症免疫疗法。9Nature重大发现：免疫疗法关键靶点PD-L1竟有不为人知的“帮手”8月16日，在线发表于Nature杂志上的两篇论文同时发现了调节PD-L1的一个先前未知的分子——CMTM6。有趣的是，两个科学家团队利用了完全不同的方法得出了相同的结论。魔剪CRISPR又在其中一篇论文中立了一功。10Nature子刊：揭秘PD-L1意想不到的“护癌”机制5月22日，发表在NatureNeuroscience杂志上的这篇论文中，来自杜克大学、复旦大学以及南通大学等机构的科学家小组发现，如今非常热门的免疫疗法靶点PD-L1竟然存在另外一条“掩护”癌症的途径——通过直接作用于神经元，发挥镇痛作用。11Nature全新发现：PD-1/PD-L1抗体另一条不为人知的抗癌方式5月17日，发表在Nature上的这篇论文揭示了以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂能够以一种完全不同的方式对抗癌症。来自于斯坦福大学医学院的IrvingWeissman教授带领团队发现，除了调动T细胞之外，这些抗体还可以“解封”肿瘤相关巨噬细胞，促使它们“吞噬”癌症。12Nature：科学家发现肿瘤血管和免疫系统交流机制，有望改善免疫疗法癌症治疗的思路有很多种。有的旨在通过影响滋养肿瘤的血管来阻止其生长，而有的则通过作用于免疫系统以消除肿瘤。4月3日，发表在Nature上的这项研究中，来自贝勒医学院的科学家们发现，肿瘤血管生成和免疫系统之间存在相互影响。研究结果表明，癌症治疗不仅应考虑肿瘤微环境中免疫细胞的存在及其活性，还应考虑肿瘤的血管结构，因为这会影响到肿瘤对免疫疗法是否有反应。3技术篇13Cell：MIT大牛解决困扰免疫治疗的两大难题10月19日，发表在Cell杂志上的这项研究中，来自MIT的大牛卢冠达（Timothy Lu）博士带领研究人员开发出了一种人工合成的基因线路，只有在检测到两种特定的癌症标志物时才会触发人体免疫系统攻击癌症。这一突破解决了目前困扰免疫治疗的两大难题——受益人群有限以及存在毒副作用。14Nature新子刊：“巧借”血小板，让PD-L1抗体直达肿瘤处1月23日，发表在Nature BiomedicalEngineering上的这项研究中，华人科学家顾臻教授带领的研究小组发现，帮助伤口血液凝结的血小板，可用于将PD-L1抗体输送至术后肿瘤部位。动物试验结果表明，这一新疗法通过降低癌症再生和转移风险，显著延长了手术后的总体生存周期。1515年换来“首次”！《科学》子刊免疫疗法突破：新技术让你“看见”T细胞1月18日，发表在Science TranslationalMedicine杂志上的一项研究中，来自斯坦福大学的科学家们首次发现了一种能够可视化和监测T细胞免疫疗法在体内作用过程的成像技术。这项工作是在患一种致命脑癌的病人中进行的，研究人员强调，这一突破性的技术能够用于追踪靶向任何种类癌症的免疫细胞。4CAR-T疗法篇16NEJM：首个报道！CAR-T让这种淋巴瘤的脑转移完全缓解8月24日，在给NEJM杂志的一封信中，来自麻省总医院（MGH）的一个研究小组报告了一名参与CAR-T疗法临床试验的患者出现的显著治疗响应：用CAR-T疗法治疗诱导了难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselarge-B-cell lymphoma，DLBCL）脑转移的完全缓解。这是关于在中枢神经系统淋巴瘤中对CAR-T疗法响应的首个报道。17Science子刊：CAR-T治疗实体瘤“人体试验”结果公布，有两大障碍需克服7月19日，Science Translational Medicine杂志公布了CAR-T治疗实体瘤的一项临床试验结果。论文揭示了CAR-T治疗胶质母细胞瘤的两个主要障碍：1）患者中EGFRvIII表达存在广泛变异；2）在肿瘤微环境中出现耐药性（研究人员发现，给患者回输CAR-T后，其肿瘤微环境的免疫抑制作用变得更强了）。作者们表示，克服第一个障碍可能需要靶向额外的抗原，而利用现有的靶向免疫抑制的分子（如检查点抑制剂）或许能够克服第二个障碍。18Nature发布癌症免疫疗法突破成果：用CRISPR构建更有效的CAR-T细胞2月22日，发表在Nature杂志上的这项研究中，来自纪念斯隆—凯特琳癌症中心的研究人员利用CRISPR-Cas9技术构建了更有效的CAR-T细胞，并证明了这种CAR-T细胞在小鼠中增强了肿瘤抑制作用。5联合治疗篇192篇Cell突破成果！除了溶瘤病毒，这种药物竟也能让免疫疗法更有效9月7日，Cell杂志发表了2项免疫疗法重要成果。一项研究证实，PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法T-VEC联合治疗黑色素瘤患者，缓解率提升至了62%。另一项研究发现，一种用于增加血液流动的药物竟能够提高免疫检查点抑制剂的有效性。20重要警示！2篇论文证实：这种PD-1抗体联合疗法，效果不佳还“有害”近几年，业界普遍认为，联合免疫治疗将是未来发展的必然趋势。然而，8月28日发表的2篇论文证实，如果不注意用药时机，一种PD-1抗体联合疗法竟然会让疗效变得更差，并且不仅能诱导T细胞上抑制性受体的表达，还会诱导T细胞死亡。这些结果将对癌症联合免疫疗法的设计有重要影响。21Science子刊：PD-1、CTLA-4抗体联合对付最凶险乳腺癌6月7日，发表在Science Translational Medicine上的这篇论文首次揭示了一种对抗恶性乳腺癌的联合用药策略。来自墨尔本的一个研究团队第一次证实，两种免疫检查点抑制剂（PD-1、CTLA-4抗体）联合使用可以有效治疗携带BRCA1突变的三阴性乳腺癌。22Nature：新型癌症联合免疫疗法在美国，转移性去势抵抗性前列腺癌（metastaticcastration-resistant prostatecancer,mCRPC）的五年存活率只有28%。被誉为癌症治疗新希望的免疫疗法目前对mCRPC一点办法也没有。3月20日，发表在Nature上的这项研究发现，给患者使用现有的CTLA-4/PD-1抗体的同时，联合使用控制髓源抑制细胞（Myeloid-derivedsuppressor cells）的药物，可以达到抑制mCRPC的功效。6疗效提升篇23Cell：免疫疗法不起效？化疗药物来助攻！6月22日，发表在Cell杂志上的这项研究中，圣裘德儿童医院的Ben Youngblood博士带领的科学家小组揭示了一种与表观遗传相关的T细胞耗竭机制（T细胞耗竭是免疫疗法成功的主要障碍）。更令人惊喜的是，研究证实，一种叫做地西他滨的化疗药物能够扭转这一过程。24Science子刊：“神药”新成果！阿司匹林“助攻”癌症免疫疗法5月5日，发表在Science Immunology杂志上的这篇论文中，来自南卡罗莱纳医科大学的研究人员发现，血小板能够通过抑制T细胞，帮助癌症“躲过”免疫系统。同时，临床前研究表明，当联合了常见的抗血小板药物（如阿司匹林），T细胞疗法能够更加成功地提高抗癌免疫力。25Science：让PD-1靶向疗法更有效的“燃料”3月9日，来自埃默里大学的一个科学家小组在Science杂志上发表了一项免疫疗法重要成果。研究发现，即便PD-1这个刹车被“破坏了”，肿瘤特异性T细胞依然需要其它“燃料”来扩大它们的队伍，修复有效的免疫反应。这一“燃料”来自对一个称为CD28分子的共刺激。——转自生物探索